Sus orígenes se remontan al año 1158, cuando comenzó a edificarse, para guardar los restos de Santo Domingo, fallecido el año 1109. En los siglos XIV y XVI sufrió distintas modificaciones hasta presentar su aspecto actual. Está organizada como una típica iglesia de peregrinación. Tiene tres naves con crucero, girola, triforio y bóvedas de crucería. A comienzos del siglo XII se convirtió en iglesia-fortaleza…
De su exterior destaca principalmente el ábside románico, la torre barroca y la portada del Mediodía, o del Santo, con arco de medio punto, imágenes en hornacinas y óculos circulares. El retablo mayor, de Damián Forment, está realizado en alabastro y nogal, terminado en 1545. En la sillería del coro, destaca su ornamentación plateresca del siglo XVI.
Entre sus capillas destacan la del Sepulcro de Santo Domingo (con estatua yacente); la de Santa Teresa (panteón de los marqueses de Ciriñuela); la de la Magdalena (una de las más ricas de la catedral); la del Santo Cristo (con dos retablos, uno renacentista y otro barroco); la de San Pedro (que conserva parte de su estructura románica). El claustro es del siglo XIV, pero modificado en el XVI. En la sacristía y en la sala capitular se guardan importantes tesoros artísticos, como varios trípticos hispano-flamencos de los siglos XV y XVI, y distintas piezas de orfebrería…
Pero lo que más llama la atención en su interior es el gallinero gótico del siglo XV, donde viven un gallo y una gallina, en recuerdo del milagro del peregrino ahorcado, de donde viene el dicho que dice: «Santo Domingo de la Calzada, don de cantó la gallina después de asada».
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